Toll-like-Rezeptoren (TLRs) bilden die erste Barriere bei der angeborenen Immunantwort und stellen daher ein hochinteressantes und therapeutisch vielversprechendes Target dar, um die Immunantwort und Inflammation zu modulieren. TLRs erkennen pathogenassoziierte molekulare Muster (engl. patho­gen associated molecular patterns – PAMPs) eindringender Mikroorganismen, die es dem Wirt ermög­lichen, zwischen verschiedenen Infektionen zu unterscheiden. Neben PAMPs können auch durch Stress oder Verletzung freigesetzte Moleküle, sogenannte schädigungs- oder gefahrassoziierte molekulare Muster (engl. danger associated molecular patterns – DAMPs), von TLRs erfasst werden. Mechanis­tisch gesehen aktivieren sich TLRs durch Dimerisierung und lösen durch anschließende Konformati­onsänderung intrazelluläre Signalkaskaden aus, die inflammatorische Prozesse starten.

In unseren Arbeiten haben wir sowohl nie­dermolekulare TLR-Agonisten als auch Antagonisten mithilfe einer Kombination aus rationalem, rechner­gestütztem De­sign und virtuellem Scree­ning erfolg­reich identifiziert (ChemMedChem, 9:813-822, 2014, ChemMedChem, 15: 1364-1371, 2020, Biochem. Pharmacol., 154: 148-160, 2018). Die chemische Opti­mierung und anschließende um­fas­sende pharmako­logische Charak­teri­sie­rung die­ser Ver­bindungen zeigten, dass nur ge­ringfügige Unterschiede bei der Beeinflussung der Dimerisierungskonformationen differenzierte intrazelluläre Signale auslösen. Hier zeigen die von uns entwickelten Liganden neue Inter­aktionsmuster im Vergleich zu bekannten Verbindungen (z. B. CU-CPT22, Biochem. Pharmacol., 171:113687, 2020). Es gibt immer noch Lücken beim Verständnis der TLR-Funktion, insbesondere die Dynamik des nachgeschalteten TLR-Signaling bleibt weiterhin ein interessantes Forschungsgebiet.

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