Curriculum Vitae

Optimierung der Pharmakotherapie durch neuartige modellgestützte Ansätze zur Präzisionsdosierung mit besonderem Schwerpunkt auf Krebstherapeutika.

Die globalen Auswirkungen von krebsbedingten Todesfällen erfordern die effiziente Entwicklung von wirksamen und sicheren Arzneistoffen sowie den optimierten Einsatz dieser Therapeutika. Das Erreichen angemessener Plasmakonzentrationen stellt jedoch in vielen Fällen eine Herausforderung dar. Während eine Unterdosierung aufgrund eines suboptimalen Theapieschemas zu mangelnder Wirksamkeit führt, erhöht eine Überdosierung das Risiko potenziell lebensbedrohlicher, schwerer, unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Diese beiden Risiken müssen bei der Arzneimitteltherapie ständig abgewogen werden, um ein optimales Nutzen-Risiko-Verhältnis für den einzelnen Patienten zu erreichen. Erschwerend kommt hinzu, dass viele dieser Arzneimittel eine erhebliche pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Variabilität zwischen den Patienten aufweisen. Folglich kann ein Ansatz, bei dem eine Standarddosis für alle Patienten eingesetzt wird, nicht sinnvoll vertreten werden, und es muss eine patientenspezifische Therapie implementiert werden. Welche Methode für die Therapieindividualisierung am besten geeignet ist, ist Teil einer laufenden, wissenschaftlichen Debatte. In der Onkologie erfolgt die Dosierung vieler Arzneistoffe auf der Grundlage der Körperoberfläche, obwohl es deutliche Hinweise dafür gibt, dass andere Ansätze geeigneter sein könnten. Einer dieser alternativen Ansätze ist die Verwendung quantitativer pharmakometrischer Modellierungs- und Simulationsverfahren. Der Einsatz solcher Modelle kann die Beziehung zwischen Patient, Arzneimittel und Krankheit charakterisieren und Ursachen der interindividuellen Variabilität beschreiben. Im klinischen Bereich hat die Strategie der modell-informierten Präzisionsdosierung (‚Model-informed Precision Dosing‘, MIPD) das Potenzial, das Therapieergebnis weiter zu verbessern und gleichzeitig das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu verringern. In diesem Zusammenhang wird sich meine Doktorarbeit auf die Optimierung der Pharmakotherapie unter Verwendung neuartiger modellinformierter Präzisionsdosierungs-Strategien konzentrieren, wobei der Schwerpunkt auf Krebstherapeutika liegt. Im Rahmen spezifischer Projekte sollen verschiedene Forschungsfragen behandelt werden:

Im Mittelpunkt von Projekt 1 steht Methotrexat (MTX), ein Folsäureanalogon, das häufig zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt wird. Wenn Patienten mit MTX behandelt werden, erhalten sie eine supportive Therapie, um die unerwünschten Arzneimittelwirkungen abzuschwächen. Dazu gehören die Alkalisierung des Urins, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Calciumfolinat zur Aufhebung der MTX-Wirkung. Da einige Patienten eine verminderte Ausscheidung von MTX aufweisen, muss diese supportive Therapie über einen längeren Zeitraum fortgesetzt werden, bis die MTX-Konzentration im Plasma unter einen bestimmten Schwellenwert fällt. In der klinischen Praxis liegt ein besonderer Fokus auf diesen Patienten, und es wäre von Vorteil, Patienten mit dem Risiko einer verminderten MTX-Elimination in den frühen Phasen der Pharmakotherapie zu identifizieren. Ich plane, dieses Ziel durch die Entwicklung eines pharmakokinetischen Modells auf der Grundlage realer Daten zu erreichen. Dieses Modell soll dazu dienen, Patienten zu identifizieren, bei denen ein Risiko für eine verminderte MTX-Ausscheidung besteht und für die eine engmaschigere therapeutische Arzneimittelüberwachung und supportive Therapie eingerichtet werden kann. Derartige Modellierungen können auch dazu dienen, Erkenntnisse über die optimale Gestaltung des Blutentnahmeplans zu gewinnen, um die Effizienz der Arzneimittelspiegelüberwachung zu erhöhen. Für die Erstellung des Modells habe ich klinische Daten von 256 Patienten erhalten, die sich einer MTX-Therapie unterzogen, die am Klinikum Stuttgart retrospektiv erhoben wurden. Die Daten umfassen MTX-Dosierung, MTX-Plasmakonzentrationen, Patientencharakteristika und Biomarkerdaten. Um die Nutzung unserer Vorhersagen benutzerfreundlich und zugänglich zu gestalten, wird das pharmakokinetische Modell in eine RShiny-Anwendung implementiert, die in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann. Darüber hinaus werde ich die Vorhersageleistung bestehender pharmakokinetischer Modelle auf der Grundlage unseres Datensatzes bewerten. Dabei werde ich neuartige Ansätze wie ‚model-averaging‘ anwenden, um festzustellen, ob diese neuen Methoden die Leistung der bestehenden Modelle verbessern können.

Projekt 2 wird sich auf Paclitaxel konzentrieren, ein Chemotherapeutikum, welches häufig gegen verschiedene Krebsarten (wie beispielsweise Lungenkrebs) eingesetzt wird. Zuvor wurde auf der Grundlage dieses Datensatzes ein neuartiges pharmakometrisches Modell zur Vorhersage des Zeitverlaufs der Neutrophilenzahl über mehrere Zyklen entwickelt, welches die Erschöpfung des Knochenmarks berücksichtigt. Im Rahmen meiner Doktorarbeit möchte ich untersuchen, ob die Vorhersageleistung dieses neuen Modells auch für die Vorhersage der Thrombozytenzahl besser als bei einem in der Literatur häufig verwendeten Referenzmodell ist. Darüber hinaus möchte ich verschiedene Ansätze zur Ableitung zuverlässiger individueller Parameterschätzungen im Rahmen einer ‘multiplen Imputation’ untersuchen, da auf der Grundlage dieses Ansatzes und dieses Datensatzes bereits ein pharmakokinetisches Modell erstellt wurde. Für eine spätere Verknüpfung mit beispielsweise dem pharmakodynamischen Modell zur Vorhersage der Thrombozytenzahl sind zuverlässige individuelle Parameterschätzungen erforderlich, und die korrekte Ableitung dieser Schätzungen wird in der wissenschaftlichen Gemeinschaft diskutiert. Für dieses Projekt soll ein Datensatz aus der CEPAC-Studie (CESAR Study of PAClitaxel Therapeutic Drug Monitoring) verwendet werden.

In Projekt 3 plane ich, an neuen methodischen Konzepten zu arbeiten, um die Vorhersagen in einem MIPD-Rahmen zu optimieren. Zuvor veröffentlichte Ansätze, wie "klassische" pharmakometrische Modelle mit maschinellem Lernen (ML) kombiniert werden können, haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, wobei die bewährten Modellierungsansätze erhalten bleiben. Zu diesen hybriden Konzepten gehören z. B. die ML-gestützte Modellauswahl und die ML-gestützte Abflachung des ‚model priors‘ zur Schätzung der maximalen ‚a-posteriori‘-Parameter (MAP) eines Individuums. Ich plane, diese bestehenden Konzepte zu erweitern und zu verfeinern und neue Ansätze zu untersuchen, wie maschinelles Lernen in bestehende Modellierungsstrukturen integriert werden kann, um die Vorhersageleistung von Modellen wie in Projekt 1 und 2 zu verbessern.

Im Rahmen dieser verschiedenen Projekte wird das Thema meiner Arbeit "Optimierung der Pharmakotherapie durch neuartige modellgestützte Ansätze zur Präzisionsdosierung mit besonderem Schwerpunkt auf Krebstherapeutika" aus verschiedenen Blickwinkeln untersucht, die von angewandten bis zu eher methodischen Aspekten reichen.