Curriculum Vitae

Model-informierte Präzisionsdosierung für neue und etablierte therapeutische Modalitäten in der Onkologie

Krebs ist eine der führenden Todesursachen weltweit. Eine effektive und sichere Krebstherapie ist deshalb von großer Bedeutung: Während subtherapeutische Plasmakonzentrationen durch Therapieversagen lebensbedrohlich sein können, steigern zu hohe Plasmakonzentrationen das Risiko für potenziell schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)/Toxizität. Während der vergangenen 30 Jahre wurden neue therapeutische Modalitäten entwickelt, darunter niedermolekulare Kinase-Inhibitoren und Immuntherapien, die ein spezifischeres Targeting von Tumorzellen erlauben. Gleichzeitig stellen etablierte antihormonale oder zytotoxische Krebsmedikamente nach wie vor eine wesentliche Säule der Krebstherapie dar. Viele dieser Arzneistoffe zeigen eine hochvariable Pharmakokinetik (PK)/Pharmakodynamik (PD) zwischen Individuen. Nichtsdestotrotz folgen Dosierungsschemata in vielen Fällen dem ‚Eine-Standarddosierung-für-alle‘-Prinzip. Dies kann zu einer reduzieren Effektivität der Krebstherapie führen oder das Risiko für arzneimittelbedingte Toxizität erhöhen. Mithilfe von pharmakometrischer Modellierung und Simulation können die Beziehungen zwischen Patient, Arzneistoff und Krankheit charakterisiert und Ursachen für interindividuelle Variabilität identifiziert werden. Ihre Anwendung im Rahmen von Modell-informierter Präzisionsdosierung (MIPD) ermöglicht es, individuelle Charakteristika von Patienten sowie ihrer Krankheit zu berücksichtigen und das volle Potenzial einer ausgewählten Krebstherapie auszuschöpfen.

Meine Doktorarbeit hat zum Ziel, die Anwendung von MIPD in der Onkologie zu untersuchen und zu etablieren. In mehreren Projekten werde ich mich mit verschiedenen Stufen auf dem Weg von klinischer Entwicklung bis hin zur Implementierung von MIPD in der klinischen Praxis beschäftigen. Jedes Projekt fokussiert sich auf eine bestimmte etablierte oder neue (zielgerichtete) Substanz oder therapeutische Modalität, die in der Krebstherapie Anwendung findet.

Projekt 1 (frühe klinische Entwicklung) beschäftigt sich mit chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, einem spannenden neuen Ansatz auf dem Gebiet der zellulären Immuntherapie. Gründe, weshalb einige Patienten gut, und andere nicht auf die Therapie ansprechen, sind nach wie vor unklar. Kurz zusammengefasst werden T-Zellen aus dem Blut eines Patienten gewonnen, genetisch modifiziert und dem Patienten wieder re-infundiert, um dessen Tumorzellen zielgerichtet zu erkennen und zu töten. Das Projekt hat zum Ziel, die frühe Vorhersage von Behandlungsergebnissen unter CAR-T-Zelltherapie zu untersuchen und zu verbessern. Dazu soll ein in unserer Arbeitsgruppe entwickeltes systempharmakologisches Modell validiert und erweitert werden, um den individuellen Behandlungserfolg unter CAR-T-Zelltherapie zu identifizieren.

In Projekt 2 (fortgeschrittene klinische Entwicklung) werde ich mich mit Tamoxifen beschäftigen, das in der Therapie von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs seit langem etabliert ist. Die Bildung seines aktiven Metaboliten Endoxifen ist in hohem Maße von dem metabolischen Enzym CYP2D6 abhängig, das v.a. aufgrund von Polymorphismen eine variable Aktivität aufweist. Ziel dieses Projekts ist, anhand der größten verfügbaren Datenbank von Brustkrebspatientinnen unter Tamoxifentherapie mithilfe pharmakometrischer Modellierung und Simulation den vorgeschlagenen und stark diskutierten Zusammenhang zwischen Plasmakonzentration und Wirksamkeit (‚exposure-response‘) für Endoxifen zu untersuchen. Auf diese Weise soll individualisierte Dosierung für Tamoxifen ermöglicht werden.

Projekt 3 (MIPD in klinischer Praxis) beschäftigt sich mit Methotrexat (MTX), einer in der Therapie verschiedener Krebsarten weit verbreiteten und etablierten Substanz. Um Methotrexat-vermittelte Toxizität zu reduzieren, wird Folinat innerhalb von 24 Stunden nach MTX-Gabe verabreicht, bis die mithilfe von Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) von häufig abgenommenen Blutproben bestimmte MTX-Plasmakonzentration unter einen Zielwert sinkt. Das Projekt hat zum Ziel, ein pharmakometrisches Modell zu entwickeln, um die Ursachen für die interindividuelle Variabilität der MTX-Clearance zu ermitteln. Dieses soll anschließend genutzt werden, um die Zeitpunkte der Probengewinnung im Rahmen des TDM von MTX zur Vorhersage der individuellen MTX-Clearance eines Patienten zu verbessern. Auf diese Weise soll die Anzahl der benötigten TDM-Proben pro Patient verringert und die Rescue-Therapie mit Folinat im klinischen Umfeld optimiert werden.

Projekt 4 (MIPD in klinischer Praxis) soll eine nationale Infrastruktur für ein Pharmakometrie-basiertes Closed-loop TDM-Angebot für zielgerichtete orale Krebstherapeutika (tOAD) in der klinischen Praxis aufbauen. tOAD wie Tyrosinkinase-Inhibitoren haben häufig ein enges therapeutisches Fenster und hohe interindividuelle pharmakokinetische Variabilität. Daher können sie von individualisierter Dosierung profitieren. Im Rahmen der bereits initiierten ON-TARGET Pilotstudie sind primäre Studienziele, die Machbarkeit und den Implementierungsgrad des durchgeführten Closed-Loop TDM Prozesses in der klinischen Praxis und das Potenzial von standardmäßig eingesetztem TDM zur Reduktion von UAW zu untersuchen. Außerdem wird die Machbarkeit von kapillärer statt venöser Blutentnahme für das TDM untersucht.