Curriculum Vitae

"Optimierung monoklonaler Antikörpertherapien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen"

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind eine Gruppe von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, die mit chronischen Entzündungen einhergehen. Dabei gibt es zwei Hauptformen der Krankheit, den Morbus Crohn (MC) und die Colitis ulcerosa (CU), die sich vor allem durch die Symptome und die Lokalisation der Entzündung unterscheiden. Im Gastrointestinaltrakt von Patienten mit CED findet sich eine erhöhte Expression von Zytokinen (z. B. Tumornekrosefaktor alpha, TNFα) sowie eine erhöhte Anzahl von Immunzellen. Zu den am häufigsten auftretenden Symptomen gehören Durchfall, Bauchschmerzen, Unterernährung und Müdigkeit.

Als Standardbehandlung für CED werden immunsuppressive und entzündungshemmende Arzneistoffe eingesetzt. Allerdings sprechen viele Patienten nicht auf diese Behandlungen an oder die Wirkung lässt mit der Zeit nach. Aus diesem Grund bietet sich für die CED-Therapie auch der Einsatz monoklonaler Antikörper (mAK) an. Bei diesen Antikörpern handelt es sich um therapeutische Proteine, die mit hoher Spezifität an ihre pharmakologischen Ziele binden. Dadurch, und durch ihre lange Halbwertszeit, stellen sie eine vielversprechende Therapieoption in der CED-Behandlung dar. Die bei CED am häufigsten eingesetzten Biologika sind die TNFα-Inhibitoren wie Adalimumab, Certolizumab, Golimumab und Infliximab, die sowohl bei der Behandlung von CU als auch von MC sehr wirksam sind.

Meine Forschungsarbeit wird sich auf die genannten Therapien und die Erforschung des damit verbundenen Ansprechverhaltens konzentrieren. Der Verlust des Ansprechens auf eine mAb-Therapie kann auf eine suboptimale Medikamentenexposition zurückgeführt werden, die wiederum durch die Bildung von Antikörpern gegen das Medikament verursacht werden kann. Außerdem ist das Ansprechen auf die Therapie von Individuum zu Individuum sehr unterschiedlich. Eine optimierte Dosierungsstrategie könnte die individuelle Entwicklung eines Ansprechverlustes verringern und die mAb-Therapie für CED-Patienten verbessern. Weitere Studien sind erforderlich, um das Wissen in diesem Bereich zu vervollständigen und CED-Patienten mit optimalen mAK-Dosierungsstrategien unterstützen und verbessern zu können.

Eine Möglichkeit, Dosierungsstrategien zu bewerten, ist die pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Analyse dieser mAK. Mit dieser Methode kann die Dosierungsstrategie einschließlich ihrer Auswirkungen auf die Exposition (PK) und das Ansprechen (PD) bewertet werden. In meiner Forschungsarbeit werden zwei Modellierungsansätze für die Analyse von PK/PD-Daten verwendet: Die „Nonlinear-Mixed-Effect“ (NLME)-Modellierung und die Physiologie­basierte pharmakokinetische (PBPK-)Modellierung. Die NLME-Modellierung (auch Populations-PK-Modellierung genannt) ist ein leistungsfähiger Ansatz für die Analyse spärlicher klinischer Daten, was üblicherweise bei Daten im Zusammenhang mit mAK gegeben ist. Darüber hinaus können diese Modelle auch die inter- und intraindividuelle Variabilität in einer Population quantifizieren und ermöglichen die Bewertung des Einflusses von patienten-, krankheits- und therapiespezifischen Merkmalen (Kovariaten) auf die PK, PD und den Verlauf der Krankheit. Diese Kovariaten können einen Teil der quantifizierten Variabilität erklären und helfen, die Variabilität des Ansprechens auf die Behandlung besser zu verstehen, die bei mAK in der Regel sehr hoch ist.

Darüber hinaus kann die PBPK-Modellierung auch für die Analyse von PK- und PD-Daten verwendet werden. Diese Modelle sind eher mechanistisch und ermöglichen die Beschreibung der PK/PD des Arzneimittels unter Berücksichtigung verschiedener physiologischer und biologischer Prozesse. Die PBPK/PD-Modellierung kann auch für die Untersuchung von besonderen Patientengruppen verwendet werden, wie z. B. schwangeren Frauen, bei denen im Laufe der Zeit physiologische Veränderungen auftreten.

Die NLME-Modellierung und die PBPK/PD-Modellierung liefern jeweils eigene Informationen und können aus unterschiedlichen Datenquellen erstellt werden. Diese Ansätze können daher komplementär eingesetzt werden, um die PK und PD von mAK besser zu verstehen.

Der Schwerpunkt meiner Forschung wird auf der Optimierung der mAK-Therapie für CED-Patienten und, im Speziellen, schwangere Frauen mit CED liegen. Mein Projekt setzt sich aus der Charakterisierung der PK/PD-Zusammenhänge von mAK, die bei CED eingesetzt werden, unter Verwendung verschiedener Modellierungsansätze (d. h. Populations- und PBPK-Modellierung), der Bewertung der Auswirkungen von Kovariaten und der Untersuchung spezieller Patientenpopulationen (z. B. schwangere CED-Patientinnen) zusammen.