Curriculum Vitae

Pharmakometrie besonderer Patientenpopulationen - pädiatrische und adipöse Patienten

In der Arzneimitteltherapie weisen besondere Patientenpopulationen, wie pädiatrische und adipöse Patienten, häufig Unterschiede in der Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) im Vergleich zu gesunden Erwachsenen auf. Letzte ist die Population, in der die meisten klinischen PK/PD-Studien durchgeführt werden. Daher können Sicherheit und Wirksamkeit von Standard-Arzneimitteltherapien im individuellen Patienten dieser besonderen Populationen nicht unbedingt nicht gewährleistet sein. Der Fokus meiner Dissertationsprojekte ist die Bewertung von Therapieoptimierungen in (i) der Hormonersatztherapie bei pädiatrischen Patienten mit kongenitaler Nebenniereninsuffizienz (CAH) und (ii) der antiinfektiven Therapie bei (krankhaft) adipösen Patienten.

CAH wird durch einen Mangel des Enzyms Steroid-21-Hydroxylase verursacht, das am Cortisol-Biosyntheseweg beteiligt ist. Das Fehlen dieses Enzyms wirkt sich ebenfalls auf die Produktion anderer Hormone wie Sexualhormone und Mineralocorticoide aus und führt zu Symptomen wie Virilisierung, Hirsutismus, vorzeitiger Pseudopubertät, vorzeitig beendetem Längenwachstum und Stürungen im Elektrolythaushalt. Hydrocortison wird bei CAH als Substitutionstherapie eingesetzt. Bei der Festlegung einer Therapie ist es wichtig, die komplexe PK von Cortisol zu berücksichtigen z.B. den zirkadianen Rhythmus von Kortisol zu berücksichtigen und seine Einfluss auf die PD zu berücksichtigen. Außerdem können zu hohe und zu niedrige Cortisolkonzentrationen das „Cushing“-Syndrom verursachen bzw. den CAH-Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.

Die Auswirkungen von Adipositas auf die PK und PD von Antibiotika sind noch nicht ausreichend erforscht mit teils widersprüchlichen Forschungsergebnissen. Um eine sichere und wirksame Antibiotikabehandlung für adipöse und nicht-adipöse Patienten zu gewährleisten, müssen Kenntnisse über das Antibiotikum, den Erreger und den Patienten berücksichtigt werden, indem die individuelle Antibiotikaexposition mit erregerspezifischen Expositionszielen in Beziehung gesetzt wird. Darüber hinaus ist es wichtig zu bewerten, ob sich die Antibiotikaverteilung zum Zielort zwischen (krankhaft) adipösen und nicht-adipösen Patienten unterscheidet, um die Behandlung entsprechend zu optimieren. In diesem Fall ist der untersuchte Zielort die Interstitialflüssigkeit des subkutanen Fettgewebes, in der die Antibiotikakonzentration durch die minimal-invasive Methode der Mikrodialyse gemessen werden kann.

Da die Datenerhebung in diesen besonderen Populationen komplex und schwierig sein kann, können pharmakometrische Modelle und Simulationen genutzt werden, um diese Populationen zu untersuchen und die Anpassung des Dosierungsschemas zu bewerten, um schließlich die Behandlung zu optimieren. Insbesondere die Entwicklung von „Nonlinear mixed-effects“-Modellen ermöglicht den Umgang mit einer Daten-armen Situation, was bei besonderen Patientenpopulationen häufig der Fall ist. Bei der Modellentwicklung werden in einem ersten Schritt das populationsspezifische Konzentrations-Zeitprofil und die verschiedenen Ebenen der Variabilität zwischen (interindividuell) und innerhalb (intraindividuell) von Patienten charakterisiert. In einem zweiten Schritt werden patientenspezifische Covariaten (z.B. Marker für Organfunktionen oder den Krankheitsstatus) identifiziert, die die inter- und intraindividuelle Variabilität erklären, und ihre Auswirkungen auf die Modellparameter werden quantifiziert. Außerdem sollen komplexere mechanistische Modelle, wie „Quantitative Systems Pharmacology“ Modelle entwickelt und bewertet werden. Schließlich kann mit Hilfe der entwickelten Modelle die Therapieoptimierung für diese Populationen bewertet werden.

Für die Hormonsubstitutionstherapie bei pädiatrischen Patienten ist es das Ziel, existierende Modelle zu erweitern, indem zusätzliche, bereits verfügbare PK- und PD-Daten sowie Daten aus weiteren klinischen Studien genutzt werden, um die Vorhersage der Hydrocortisonexposition zu optimieren und so eine verbesserte Gesamttherapiebewertung zu ermöglichen. In ähnlicher Weise sollen für die adipöse Bevölkerung PK-Daten aus einer großen klinischen Studie, die Plasma- und Zielortkonzentrationen für mehrere Antibiotika umfasst, zur Entwicklung von PK-Modellen genutzt werden. Schließlich wird die Verwendung der entwickelten Modelle für Simulationen bei beiden Bevölkerungsgruppen eine Bewertung der Therapieoptimierung und der Notwendigkeit von Dosierungsanpassungen ermöglichen.